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常见的信号通路有哪些?

日期:2019-11-24 13:46
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摘要:信号通路是指当细胞里要发生某种反应时,信号从细胞外到细胞内传递了一种信息,细胞要根据这种信息来做出反应的现象。信号通路(signal pathway)的提出*早可以追溯到1972年,不过那时被称为信号转换(signal transmission)。1980年,M. Rodbell在一篇综述中提到信号转导(signal transduction),此后这个概念就被广泛使用了。信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号(称为配体,ligand)包括**、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。

信号通路是指当细胞里要发生某种反应时,信号从细胞外到细胞内传递了一种信息,细胞要根据这种信息来做出反应的现象。信号通路(signal pathway)的提出*早可以追溯到1972年,不过那时被称为信号转换(signal transmission)。1980年,M. Rodbell在一篇综述中提到信号转导(signal transduction),此后这个概念就被广泛使用了。信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号(称为配体,ligand)包括**、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。


信号通路简介

当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体(receptor)后,在细胞内的信号又是如何传递的呢?
细胞内各种不同的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白组成的,执行着不同的生理生化功能。各个信号通路中上游蛋白对下游蛋白活性的调节(包括激活或抑制作用)主要是通过添加或去除磷酸基团,从而改变下游蛋白的立体构象完成的。所以,构成信号通路的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶,它们能够快速改变和恢复下游蛋白的构象。从细胞受体接收外界信号到*后做出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将外界信号进行逐步放大的过程。受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号,经信号级联放大、分散和调节,*终产生一系列综合性的细胞应答,包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成的改变等(如图3)。这些变化并非都是由一种信号引起的,也可以通过几种信号的不同组合产生不同的反应。

信号通路分类
一是当信号分子是胆固醇等脂质时,它们可以轻易穿过细胞膜,在细胞质内与目的受体相结合;
二是当信号分子是多肽时,它们只能与细胞膜上的蛋白质等受体结合,这些受体大都是跨膜蛋白,通过构象变化,将信号从膜外domain传到膜内的domain,然后再与下上等别受体作用,通过磷酸化等修饰化激活下上等别通路。

信号通路常见的几种信号通路
1. NF-κB信号
NF-kB(nuclear factor-kappa B)是1986年从B**细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子,它能与**球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合,促进κ轻链基因表达,故而得名。它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一,广泛存在于各种哺乳动物细胞中。迄今为止,在哺乳动物细胞内共发现5种NF-kB/Rel家族成员,它们分别是RelA(即p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(即p50/RelA)和p52/NF-kB2。这些成员均有一个约300个氨基酸的Rel同源结构域(Rel homology domain, RHD)。这个高度保守的结构域介导Rel蛋白形成同源或异源二聚体,该结构域也是NF-kB与靶基因DNA序列的特异性结合区域。 细胞内NF-kB的活化过程受到精细调控。通常情况下,在细胞质中的NF-kB处于失活状态,与抑制蛋白IkB(inhibitory protein of NF-kB)结合成三聚体复合物。当出现TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激时,细胞因子与细胞膜表面的TNF受体结合后,TNF受体发生多聚化并与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募TRAF(TNFR-associated factor)和激酶RIP(receptor interacting protein),由RIP将信号传递给IKK(IkB kinase)。在NF-kB信号通路中IKK扮演了非常重要的角色,尽管上游信号路径的不同,但是*终都汇集到IKK。IKK由a、b和g三个亚基组成,作为激酶的IKK能使IkB的a亚基的Ser32和Ser36残基和b亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化。IkB随即从p50/p65/IkB异源三聚体中解离出来,经泛素化修饰后通过蛋白酶体降解。于是,受到IkB抑制的NF-kB得以暴露其核定位序列(nuclear localization signals, NLS),迅速从细胞质进入细胞核内,与核内DNA上的特异序列相结合,从而启动或增强相关基因的转录。

2.JAK-STAT信号通路
1) JAK与STAT蛋白
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及**调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
2) JAK-STAT信号通路
与其它信号通路相比,JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下:细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化,这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰,继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site),同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。*后,激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰,活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控基因的转录。值得一提的是,一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程,一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶,但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6,而IL-12却特异性激活STAT4。

3.Ras、PI(3)K和mTOR信号
随着人类基因组测序的完成,目前已发现了几百种蛋白激酶。根据它们结构上的相似性,这些激酶可分为多个蛋白家族,在细胞的增殖、生长、分化和凋亡等过程中发挥重要的生物学功能。Ras、PI(3)K和mTOR就是一类与细胞增殖紧密相关的蛋白激酶。真核细胞的正常生长受到周围环境所提供的养分的限制。Ras和PI(3)K信号通过调控下游分子mTOR,在调控细胞生长方面起着关键作用。在绝大多数的人肿瘤细胞中,Ras和PI(3)K信号通路中的关键调控因子都发生了明显的突变。究其原因,人们发现这条信号通路如果发生突变,就会导致细胞的存活和生长不再受到养分等环境条件的限制,进而诱导细胞癌变。值得注意的是,一些肿瘤抑制因子,如TSC1、TSC2和LKB1在营养匮乏的条件下减弱了mTOR信号通路的强度。相应地,TSC1、TSC2或者LKB1的失活突变,就会导致相似的癌症症状,并具有共同的临床表现。因此,这条确保细胞在环境适宜条件下发生增殖的信号通路,在被癌细胞利用后就可以使癌细胞在养料匮乏的条件下存活并生长。在筛选激酶抑制剂的过程中,人们设计了一系列针对mTOR、PI(3)K、RTKs和Raf等激酶的**。在癌症的分子机理研究中,尽管这条信号通路研究得*透彻,但这些激酶在细胞和生物体内的生理功能远比我们想象的要复杂。

4.Wnt信号
Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中,是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中,具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变,导致信号异常活化,就可能诱导癌症的发生。1982年,R. Nusse和H.E. Varmus在小鼠乳腺癌细胞中克隆得到**个Wnt基因,*初它被命名为Int1(integration 1)。后来的研究发现小鼠Int基因与果蝇的无翅基因wg(wingless)为同源基因,因而将两者合称为Wnt。H.E. Varmus 本人也因他在癌症研究中的杰出贡献而获得1989年的诺贝尔生理医学奖。Wnt是一类分泌型糖蛋白,通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号通路的主要成分包括:分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及转录因子TCF/LEF家族。Wnt信号通路是一个复杂的调控网络,目前认为它包括三个分支:经典Wnt信号通路,通过β-Catenin激活基因转录;Wnt/PCP通路(planner cell polarity pathway),通过小G蛋白激活JNK(c-Jun N-terminal kinase)来调控细胞骨架重排;Wnt/Ca2 通路,通过释放胞内Ca2 来影响细胞粘连和相关基因表达。 一般提到Wnt信号通路主要指的是由β-Catenin介导的经典Wnt信号通路。

5. BMP信号通路
BMP(bone morphogenetic protein,骨形态发生蛋白)是TGF-β(转化生长因子,transforming growth factor-β)超家族中的重要成员。通过调节一系列下游基因的活性,控制着诸如中胚层形成、神经系统分化、牙齿和骨骼发育以及癌症发生等许多重要的生物学过程。BMP信号的传递主要通过配体BMP与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶受体(BMP receptor, BMPR)特异性结合,形成配体受体二元复合物。同时,Ⅱ型受体(BMPR2)能够活化I型受体(BMPR1),并进一步将信号传递给细胞内的Smad分子。在BMP和TGF-β信号由细胞膜传递至细胞核的过程中,Smad蛋白起到了关键性的作用。活化的I型受体(BMPR1)进一步磷酸化Smad蛋白(Smad1、Smad5和Smad8),促使Smad分子从细胞膜受体上脱离下来,并在胞质内结合Smad4分子(common Smad,Co-Smad)后进入细胞核。在细胞核内,Smad多元复合物在其它DNA结合蛋白的参与下作用于特异的靶基因,调控靶基因的转录。

6. Ras2MAPK信号转导途径
1) Ras上游通路
Ras能被复杂的网络激活。首先,被磷酸化激活的受体,如PDGFR,EGFR直接结合生长因子受体结合蛋白(Grb2), 这些受体也可以间接结合并磷酸化含有src同源区2(SH2) 结构域的蛋白质(例如Shc,Syp)后,再激活Grb2.另外,Grb2的src同源区3(SH3)结构域与靶蛋白如mSos1, mSos2,C3G及发动蛋白(dynamin)结合.C3G与连接蛋白 Crk的SH3结构域结合后耦联酪氨酸磷酸化而激活Ras. Crk也能结合mSos1激活Ras.Grb2与激活的受体结合促 进鸟苷酸交换因子(Sos)蛋白定位在与Ras相邻的细胞膜上.这样,Sos与Ras形成复合体,GTP取代GDP与Ras结合后,Ras被激活,当GTP水解成GDP后Ras失活.Ras具有内在GTPase活性,它的活性可被RasGAPs调节,因而 RasGAPs扮演Ras活性调节剂的角色.另外,Ras失活也受 到高度调节.目前,有三种蛋白质能水解GTP使Ras失活, 它们分别是P120GAP, neurofibromin和GAP1m,统称为RasGAPs。

2) Ras下游通路
目前,Ras/Raf通路是*明确的信号转导通路.当GTP取代GDP与Ras结合,Ras被激活后, 再激活丝苏氨酸激酶级联放大效应,招集细胞浆内Raf1丝 苏氨酸激酶至细胞膜上,Raf激酶磷酸化MAPK激酶 (MAPKK), MAPKK激活MAPK. MAPK被激活后,转至细胞核内,直接激活转录因子.另外,MAPK刺激Fos,Jun转录因子形成转录因子AP1,该因子与myc基因旁的特异 的DNA序列结合,从而启动转录.myc基因产物也是转录 因子,它能激活其他基因.*终,这些信号集中起来诱导D 型Cyclin的表达和活性.D型Cyclin与Cyclin依赖性激酶 (如CDK4和CDK6)形成复合体,该复合体的形成促使细胞 从G1期进入S期.因此,Ras/Raf通路在受体信号和G1期 进展之间起着关键作用,然而, Ras/Raf通路不是调控G1 期进展的惟一通路.Ras与Raf单独结合不能促进Raf激酶活性,同时,Raf能被不依赖Ras的机制所激活(例如能被Src酪氨酸激酶和PKC所激活),MAPK也能被不依赖Ras机制(如通过调节整合素的活性)所激活.表明级联反应每一个信号蛋白质都能被多个上游蛋白质所激活,而它们也可能有另外的靶蛋白。

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